Iperinsulinismo congenito nell'infanzia: registro nazionale degli iperinsulinismi congeniti; ruolo dell'ipoglicemia iperinsulinemica negli eventi ad apparente rischio di vita (ALTE)e sindrome della morte improvvisa (SIDS); valutazione clinica e metabolica; caratterizzazione genetica; individuazione di nuovi geni candidati.

L'Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia (CHI) è una rara e complessa malattia, estremamente eterogenea dal punto di vista clinico, genetico ed istologico. Anche se di per sé è una condizione rara in molte popolazioni (1:30000- 1:50000 nati vivi), in alcune comunità Europee isolate, come la Finlandia centrale, l'incidenza è più alta (1:3200 nati) ed arriva fino ad 1:2500 nati vivi nella penisola Arabica, popolazioni in cui vi è un alto tasso di consanguineità. Molti geni sono implicati nell'eziopatogenesi di CHI, tuttavia le basi genetiche della patologia non sono totalmente chiarite. Fino ad oggi sono state trovate varie forme di tipo monogenico, che differiscono per fenotipo clinico e modalità di presentazione, ed è stata dimostrata un'ereditarietà sia di tipo autosomico recessivo che dominante. Molto è ancora da fare al fine di migliorare la gestione clinica di questi pazienti e ridurre la prevalenza delle gravi complicanze cui possono andare incontro. Un ruolo cruciale sarà sicuramente svolto dai progressi nella comprensione delle basi genetiche e nell'individuazione di nuovi loci genetici e nuove mutazioni coinvolte nella CHI. Nel nostro precedente progetto finanziato dal MIUR nel 2006 (2006063299-02) abbiamo istituito il Registro Italiano Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia con l'obiettivo di contribuire a migliorare le conoscenze su questa malattia attraverso la raccolta di un'ampia casistica di pazienti italiani affetti da CHI che permettesse di valutare l'incidenza della malattia, la frequenza delle diverse forme genetiche, istologiche, e soprattutto di compiere un'analisi di correlazione genotipo-fenotipo. Il progetto ha visto reclutate al momento 35 famiglie ed i risultati da noi ottenuti in questi anni possono dirsi incoraggianti. Tra le famiglie da noi analizzate mediante sequenziamento di ABCC8 e KCNJ11, geni codificanti le subunità del canale del potassio ATP-dipendente, sono state individuate nuove mutazioni. Tra le famiglie negative per mutazioni a livello di ABCC8 e KCNJ11 il genome wide SNP mapping (mediante tecnologia Affymetrix) ha individuato nuovi loci di geni candidati: un paziente ha presentato una zona di omozigosità di 79 Mb sul cromosoma 4, contenente il gene HADH (codificante per 3- idroacil-CoA deidrogenasi), mentre due pazienti hanno presentato una zona di omozigosità a livello del cromosoma 1, contenente il gene MCAD (codificante per la medium-chain acyl-CoA deidrogenasi). Tale enzima è stato chiamato in causa nella patogenesi della morte improvvisa del lattante (SID) e negli "Apparent Life Threatening Events" (ALTE), ma pochi sono i dati in proposito. Mentre è noto che circa il 7% dei bambini che vanno incontro a SID e presentano steatosi epatica e qualche alterazione metabolica (in particolare mutazione a carico del gene MCAD), non esistono dati relativi alla presenza di patologia metabolica in generale e condizioni di iperinsulinismo in particolare negliALTE. Da tali considerazioni e dai risultati ottenuti emerge la necessità di proseguire lo studio intrapreso al fine di ampliare la casistica di pazienti e le conoscenze sulla patologia. Gli obiettivi del presente progetto sono i seguenti: 1) Potenziamento del Registro Italiano Iperinsulinismo Congenito dell'Infanzia. Il Registro è gestito dalla Unità di Ricerca 3, e andrà incontro a trasformazioni che permetteranno un più facile accesso, l'elaborazione dei dati clinici e molecolari, e lo scambio di informazioni con analoghe iniziative a livello europeo ed internazionale. 2) Screening molecolare di geni noti. L'Unità di Ricerca 1 effettuerà lo screening molecolare die geni noti per essere associati a CHI (ABCC8,KCNJ11, e HADH) in tutti i nuovi casi segnalati attraverso il Registro. 3) Ricerca di nuovi loci associati a CHI. L'Unità di ricerca 2 effettuerà analisi genome wide per valutare la presenza di nuovi loci associati a CHI in pazienti negativi allo screening di geni noti. 4) Correlazione genotipo-fenotipo. I dati clinici raccolti attraverso il Registro saranno valutati alla luce dei risultati molecolari, per valutare una possibile correlazione. 5) Valutazione di possibili difetti molecolari in pazienti con ALTE e SIDS associati ad iperinsulinismo congenito. In pazienti con ALTE, ed in famigliari di pazienti deceduti per SIDS l'Unità di Ricerca 1 valuterà la possibile presenza di iperinsulinismi congeniti correlati a mutazione del gene MCAD.