Ruolo emergente del sistema degli endocannabinoidi nelle malattie neuropsichiatriche

Il sistema degli endocannabinoidi (ECS) è un sistema neuromodulatorio di recente scoperta costituito da recettori (CB1, CB2), dai loro ligandi endogeni (endocannabinoidi (eCB), i principali anandamide, AEA, e 2-arachidonoilglicerolo, 2-AG) e dalle proteine che ne regolano la sintesi, il trasporto e la degradazione. Tra le linee di ricerca più promettenti alcune suggeriscono che l'ECS sia coinvolto nella eziopatogenesi di disordini neuropsichiatrici ancora privi di una terapia efficace, quali la malattia di Alzheimer (AD), la sclerosi multipla (MS), la schizofrenia, i deficit cognitivi associati a fobie e al disturbo post-traumatico da stress (PTSD), la depressione ed i disturbi dell'alimentazione. Rilevante in questo contesto è la recente dimostrazione che gli acidi grassi assunti con la dieta, in particolare gli acidi grassi polinsaturi (PUFA), sono in grado di modulare le concentrazioni degli eCB nel sistema nervoso centrale (Banni e Di Marzo, 2010), suggerendo la presenza di un interessante interazione tra specifici regimi alimentari e la funzionalità dell'ECS. In accordo, Brown et al. (2010) hanno dimostrato che un derivato dall'acido docosaesanoico (DHA), un n-3 PUFA, la docosaesaenoil etanolamina (DHEA) lega ed attiva i recettori CB1 e CB2 , individuando così una classe di “nuovi” eCB derivati dagli n-3 PUFA. Una carenza di n-3 PUFA nella dieta può provocare disfunzioni nell'ECS, come un aumento dei livelli di 2-AG nel cervello di topo (Watanabe et al, 2003) e ad una desensitizzazione del recettore CB1 nella corteccia prefrontale di ratto (Lafourcade et al, 2011). Si apre quindi l'ipotesi dell'esistenza di un nuovo triangolo in cui l'alimentazione, l'ECS ed alcuni disordini del CNS sono collegati tra loro e l'equilibrio tra i vertici sembra essere fondamentale per il mantenimento del benessere e dell'omeostasi del cervello. Il primo scopo del presente progetto sarà quello di delineare un quadro dettagliato delle disfunzioni dell'ECS coinvolte nello sviluppo delle sopracitate patologie. Per ciascuna patologia verranno utilizzati modelli animali atti ad indurre il fenotipo comportamentale patologico e in specifiche aree cerebrali correlabili con il fenotipo considerato, si valuterà la presenza di alterazioni dell'ECS, comprese alterazioni a carico dei nuovi eCB. In caso di riscontro positivo, verrà testata l'efficacia di farmaci attivi sul ECS (agonisti, antagonisti, agonisti inversi , inibitori del metabolismo degli eCB) nel normalizzare sia l'aspetto comportamentale che l'alterazione ad essa associata. Per l'AD e la MS un importante valore aggiunto sarà la possibilità di verificare nel plasma e/o nel liquido cerebrospinale di pazienti, la presenza di correlazione tra alterazioni a carico dell'ECS (in termini di attività enzimatica e/o espressione genica di specifici componenti), ed il rischio di sviluppare la patologia, la disabilità ad essa correlata e il sottotipo clinico. Nuovi marcatori biologici all'interno dell'ECS utilizzabili come strumenti diagnostici potrebbero venir individuati. Il secondo obiettivo sarà quello di esplorare se specifici regimi alimentari in grado di alterare l'ECS sono di per sè possibili fattori di rischio per lo sviluppo delle patologie o, in alternativa, possono essere utilizzati come intervento preventivo. Negli animali verrà valutato l'effetto di diete carenti o arricchite in n-3 PUFA in paragone con una dieta isocalorica bilanciata in n-3/n-6 PUFA. Se non diversamente specificato, le diverse diete verranno somministrate alle madri durante la gestazione e l'allattamento e, dopo lo svezzamento, la progenie verrà nutrita con lo stesso regime dietetico della madre per mantenere lo stesso regime nutrizionale. Verrà indagata la capacità dei diversi regimi alimentari di indurre alterazioni comportamentali patologiche e variazioni di specifici componenti dell'ECS ad esse correlabili. Il quadro così ottenuto permetterà di chiarire se appropriati regimi dietetici sono utili per prevenire l'insorgenza delle patologie esaminate o alleviarne i sintomi. In sintesi i due principali obbiettivi di questo progetto sono: a) chiarire il ruolo dell'ECS nello sviluppo di alcune delle più rilevanti patologie del CNS, stabilendo una correlazione tra alterazioni a carico di specifici componenti dell'ECS ed insorgenza delle stesse ;identificare nell'ECS possibili marcatori biologici utilizzabili per la diagnosi; proporre la modulazione farmacologica dell'ECS come nuovo target terapeutico. b) chiarire la rilevanza di un corretto contenuto di n-3 PUFA nella dieta per la prevenzione di patologie ed il mantenimento della corretta funzionalità dell'ECS. Abbracciando il programma Horizon 2020, in cui la salute rappresenta uno degli obiettivi principali, questo progetto fornirà nuovi target terapeutici per la cura di patologie neuropsichiatriche e metterà in luce l'importanza di un corretto regime alimentare per il benessere e la prevenzione.