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Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.
Rare and low-frequency coding variants alter human adult height
Marouli, Eirini;Graff, Mariaelisa;Medina Gomez, Carolina;Lo, Ken Sin;Wood, Andrew R.;Kjaer, Troels R.;Fine, Rebecca S.;Lu, Yingchang;Schurmann, Claudia;Highland, Heather M.;Rüeger, Sina;Thorleifsson, Gudmar;Justice, Anne E.;Lamparter, David;Stirrups, Kathleen E.;Turcot, Valérie;Young, Kristin L.;Winkler, Thomas W.;Esko, Tõnu;Karaderi, Tugce;Locke, Adam E.;Masca, Nicholas G. D.;Ng, Maggie C. Y.;Mudgal, Poorva;Rivas, Manuel A.;Vedantam, Sailaja;Mahajan, Anubha;Guo, Xiuqing;Abecasis, Goncalo;Aben, Katja K.;Adair, Linda S.;Alam, Dewan S.;Albrecht, Eva;Allin, Kristine H.;Allison, Matthew;Amouyel, Philippe;Appel, Emil V.;Arveiler, Dominique;Asselbergs, Folkert W.;Auer, Paul L.;Balkau, Beverley;Banas, Bernhard;Bang, Lia E.;Benn, Marianne;Bergmann, Sven;Bielak, Lawrence F.;Blüher, Matthias;Boeing, Heiner;Boerwinkle, Eric;Böger, Carsten A.;Bonnycastle, Lori L.;Bork Jensen, Jette;Bots, Michiel L.;Bottinger, Erwin P.;Bowden, Donald W.;Brandslund, Ivan;Breen, Gerome;Brilliant, Murray H.;Broer, Linda;Burt, Amber A.;Butterworth, Adam S.;Carey, David J.;Caulfield, Mark J.;Chambers, John C.;Chasman, Daniel I.;Chen, Yii Der Ida;Chowdhury, Rajiv;Christensen, Cramer;Chu, Audrey Y.;Cocca, Massimiliano;Collins, Francis S.;Cook, James P.;Corley, Janie;Galbany, Jordi Corominas;Cox, Amanda J.;Cuellar Partida, Gabriel;Danesh, John;Davies, Gail;De Bakker, Paul I. W.;De Borst, Gert J.;De Denus, Simon;De Groot, Mark C. H.;De Mutsert, Renée;Deary, Ian J.;Dedoussis, George;Demerath, Ellen W.;Den Hollander, Anneke I.;Dennis, Joe G.;Di Angelantonio, Emanuele;Drenos, Fotios;Du, Mengmeng;Dunning, Alison M.;Easton, Douglas F.;Ebeling, Tapani;Edwards, Todd L.;Ellinor, Patrick T.;Elliott, Paul;Evangelou, Evangelos;Farmaki, Aliki Eleni;Faul, Jessica D.;Feitosa, Mary F.;Feng, Shuang;Ferrannini, Ele;FERRARIO, MARCO MARIO ANGELO;Ferrieres, Jean;Florez, Jose C.;Ford, Ian;Fornage, Myriam;Franks, Paul W.;Frikke Schmidt, Ruth;Galesloot, Tessel E.;Gan, Wei;Gandin, Ilaria;Gasparini, Paolo;Giedraitis, Vilmantas;Giri, Ayush;Girotto, Giorgia;Gordon, Scott D.;Gordon Larsen, Penny;Gorski, Mathias;Grarup, Niels;Grove, Megan L.;Gudnason, Vilmundur;Gustafsson, Stefan;Hansen, Torben;Harris, Kathleen Mullan;Harris, Tamara B.;Hattersley, Andrew T.;Hayward, Caroline;He, Liang;Heid, Iris M.;Heikkilä, Kauko;Helgeland, Øyvind;Hernesniemi, Jussi;Hewitt, Alex W.;Hocking, Lynne J.;Hollensted, Mette;Holmen, Oddgeir L.;Hovingh, G. Kees;Howson, Joanna M. M.;Hoyng, Carel B.;Huang, Paul L.;Hveem, Kristian;Ikram, M. Arfan;Ingelsson, Erik;Jackson, Anne U.;Jansson, Jan Håkan;Jarvik, Gail P.;Jensen, Gorm B.;Jhun, Min A.;Jia, Yucheng;Jiang, Xuejuan;Johansson, Stefan;Jørgensen, Marit E.;Jørgensen, Torben;Jousilahti, Pekka;Jukema, J. Wouter;Kahali, Bratati;Kahn, René S.;Kähönen, Mika;Kamstrup, Pia R.;Kanoni, Stavroula;Kaprio, Jaakko;Karaleftheri, Maria;Kardia, Sharon L. R.;Karpe, Fredrik;Kee, Frank;Keeman, Renske;Kiemeney, Lambertus A.;Kitajima, Hidetoshi;Kluivers, Kirsten B.;Kocher, Thomas;Komulainen, Pirjo;Kontto, Jukka;Kooner, Jaspal S.;Kooperberg, Charles;Kovacs, Peter;Kriebel, Jennifer;Kuivaniemi, Helena;Küry, Sébastien;Kuusisto, Johanna;La Bianca, Martina;Laakso, Markku;Lakka, Timo A.;Lange, Ethan M.;Lange, Leslie A.;Langefeld, Carl D.;Langenberg, Claudia;Larson, Eric B.;Lee, I. Te;Lehtimäki, Terho;Lewis, Cora E.;Li, Huaixing;Li, Jin;Li Gao, Ruifang;Lin, Honghuang;Lin, Li An;Lin, Xu;Lind, Lars;Lindström, Jaana;Linneberg, Allan;Liu, Yeheng;Liu, Yongmei;Lophatananon, Artitaya;Luan, Jian'An;Lubitz, Steven A.;Lyytikäinen, Leo Pekka;Mackey, David A.;Madden, Pamela A. F.;Manning, Alisa K.;Männistö, Satu;Marenne, Gaëlle;Marten, Jonathan;Martin, Nicholas G.;Mazul, Angela L.;Meidtner, Karina;Metspalu, Andres;Mitchell, Paul;Mohlke, Karen L.;Mook Kanamori, Dennis O.;Morgan, Anna;Morris, Andrew D.;Morris, Andrew P.;Müller Nurasyid, Martina;Munroe, Patricia B.;Nalls, Mike A.;Nauck, Matthias;Nelson, Christopher P.;Neville, Matt;Nielsen, Sune F.;Nikus, Kjell;Njølstad, Pål R.;Nordestgaard, Børge G.;Ntalla, Ioanna;O'Connel, Jeffrey R.;Oksa, Heikki;Loohuis, Loes M. Olde;Ophoff, Roel A.;Owen, Katharine R.;Packard, Chris J.;Padmanabhan, Sandosh;Palmer, Colin N. A.;Pasterkamp, Gerard;Patel, Aniruddh P.;Pattie, Alison;Pedersen, Oluf;Peissig, Peggy L.;Peloso, Gina M.;Pennell, Craig E.;Perola, Markus;Perry, James A.;Perry, John R. B.;Person, Thomas N.;Pirie, Ailith;Polasek, Ozren;Posthuma, Danielle;Raitakari, Olli T.;Rasheed, Asif;Rauramaa, Rainer;Reilly, Dermot F.;Reiner, Alex P.;Renström, Frida;Ridker, Paul M.;Rioux, John D.;Robertson, Neil;Robino, Antonietta;Rolandsson, Olov;Rudan, Igor;Ruth, Katherine S.;Saleheen, Danish;Salomaa, Veikko;Samani, Nilesh J.;Sandow, Kevin;Sapkota, Yadav;Sattar, Naveed;Schmidt, Marjanka K.;Schreiner, Pamela J.;Schulze, Matthias B.;Scott, Robert A.;Segura Lepe, Marcelo P.;Shah, Svati;Sim, Xueling;Sivapalaratnam, Suthesh;Small, Kerrin S.;Smith, Albert Vernon;Smith, Jennifer A.;Southam, Lorraine;Spector, Timothy D.;Speliotes, Elizabeth K.;Starr, John M.;Steinthorsdottir, Valgerdur;Stringham, Heather M.;Stumvoll, Michael;Surendran, Praveen;Hart'T, Leen M.;Tansey, Katherine E.;Tardif, Jean Claude;Taylor, Kent D.;Teumer, Alexander;Thompson, Deborah J.;Thorsteinsdottir, Unnur;Thuesen, Betina H.;Tönjes, Anke;Tromp, Gerard;Trompet, Stella;Tsafantakis, Emmanouil;Tuomilehto, Jaakko;Tybjaerg Hansen, Anne;Tyrer, Jonathan P.;Uher, Rudolf;Uitterlinden, André G.;Ulivi, Sheila;Van Der Laan, Sander W.;Van Der Leij, Andries R.;Van Duijn, Cornelia M.;Van Schoor, Natasja M.;Van Setten, Jessica;Varbo, Anette;Varga, Tibor V.;Varma, Rohit;Velez Edwards, Digna R.;Vermeulen, Sita H.;Vestergaard, Henrik;Vitart, Veronique;Vogt, Thomas F.;Vozzi, Diego;Walker, Mark;Wang, Feijie;Wang, Carol A.;Wang, Shuai;Wang, Yiqin;Wareham, Nicholas J.;Warren, Helen R.;Wessel, Jennifer;Willems, Sara M.;Wilson, James G.;Witte, Daniel R.;Woods, Michael O.;Wu, Ying;Yaghootkar, Hanieh;Yao, Jie;Yao, Pang;Yerges Armstrong, Laura M.;Young, Robin;Zeggini, Eleftheria;Zhan, Xiaowei;Zhang, Weihua;Zhao, Jing Hua;Zhao, Wei;Zheng, He;Zhou, Wei;Rotter, Jerome I.;Boehnke, Michael;Kathiresan, Sekar;Mccarthy, Mark I.;Willer, Cristen J.;Stefansson, Kari;Borecki, Ingrid B.;Liu, Dajiang J.;North, Kari E.;Heard Costa, Nancy L.;Pers, Tune H.;Lindgren, Cecilia M.;Oxvig, Claus;Kutalik, Zoltán;Rivadeneira, Fernando;Loos, Ruth J. F.;Frayling, Timothy M.;Hirschhorn, Joel N.;Deloukas, Panos;Lettre, Guillaume
2017-01-01
Abstract
Height is a highly heritable, classic polygenic trait with approximately 700 common associated variants identified through genome-wide association studies so far. Here, we report 83 height-associated coding variants with lower minor-allele frequencies (in the range of 0.1-4.8%) and effects of up to 2 centimetres per allele (such as those in IHH, STC2, AR and CRISPLD2), greater than ten times the average effect of common variants. In functional follow-up studies, rare height-increasing alleles of STC2 (giving an increase of 1-2 centimetres per allele) compromised proteolytic inhibition of PAPP-A and increased cleavage of IGFBP-4 in vitro, resulting in higher bioavailability of insulin-like growth factors. These 83 height-associated variants overlap genes that are mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates (such as ADAMTS3, IL11RA and NOX4) and pathways (such as proteoglycan and glycosaminoglycan synthesis) involved in growth. Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low-frequency variants of moderate-to-large effect associated with polygenic human phenotypes, and that these variants implicate relevant genes and pathways.
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11383/2061543
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2021-2023 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.