La variabilità nella risposta clinica alla Clozapina in pazienti schizofrenici. Ruolo dei polimorfismi genetici del CYP450 1 A2 e degli enzimi responsabili del trasporto della clozapina.

Negli ultimi anni l’attenzione dei ricercatori si è focalizzata sulla farmacogenetica che permette di spiegare la variabilità interindividuale nella risposta alla clozapina (CLZ), nell’efficacia del trattamento e nella manifestazione di ADR’s. La farmacogenetica studia il ruolo dei polimorfismi del citocromo P450 (enzima che è responsabile del 70% del metabolismo della CLZ), del gene ABCB1 (che codifica il trasportatore plasmatico, la glicoproteina P) e del gene ABCG2 (che codifica un altro trasportatore, il Breast Cancer Resistence Protein) sul metabolismo, sulla concentrazione plasmatica e sulla risposta al trattamento con CLZ. Scopo del presente studio è la valutazione delle differenze genetiche dei pazienti che influenzano la risposta clinica al trattamento con CLZ, per stilare della linee guida al fine di ottimizzare l’uso di questo farmaco nella pratica clinica. METODI Pazienti. Nello studio sono stati arruolati in modo consecutivo tutti i pazienti con diagnosi di Schizofrenia che iniziano la terapia con CLZ afferenti al Dipartimento di Salute Mentale di Varese a partire dal 2011 e per un periodo di tre anni. I pazienti sono valutati all’inizio della terapia (I visita) e dopo 3 mesi dall’arruolamento (II visita). Durante la I visita è effettuata una raccolta anamnestica e una valutazione clinica e psicopatologica supportata da rating scale (PANSS, GAF e LUNSERS) ed è eseguito il prelievo per le analisi genetiche. Durante la II visita è ripetuta la valutazione psicopatologica al fine da valutare la risposta alla terapia con CLZ. Genotipizzazione. I polimorfismi di Singolo Nucleotide (SNPs) nei geni CYP1A2 (C163A; G3860A), ABCB1 (C1236Te C3435T) e ABCG2 (C421A) sono stati identificati mediante Real Time-PCR utilizzando sonde TaqMan. Utilizzando il software SNPStats sono stati inoltre identificati i diversi aplotipi formati dagli SNPs considerati nello studio. Utilizzando un modello di regressione logistica sia i singoli SNPs che gli aplotipi sono stati correlati con la risposta alla terapia misurata attraverso la somministrazione della scala PANSS per gli aspetti psicopatologici e della scala GAF per il funzionamento psicosociale del soggetto. RISULTATI Sono stati arruolati complessivamente 46 pazienti, per 27 di questi è stato finora possibile effettuare le analisi genetiche e ottenere i dati clinici. I dati ottenuti dimostrano una correlazione statisticamente significativa tra la presenza degli SNPs ABCB1 1236T, ABCB1 3435 T e ABCG2 421A e una maggiore risposta clinica valutata mediante PANSS. Inoltre l’aplotipo TTA è significativamente più frequente nei soggetti che rispondono alla terapia con CLZ. Al contrario non è stato, finora, possibile determinare una correlazione tra la presenza di SNPs nel gene CYP1A2, così come non è stata identificata alcuna correlazione tra la presenza degli SNPs studiati e la risposta alla CLZ misurata mediante la scala GAF.