Profilo molecolare e genetico negli adenocarcinomi nasosinusali di tipo intestinale (ITAC)

INTRODUCTION. The prognostic value of conventional histopathological parameters in sinonasal Intestinal Type Adenocarcinoma (ITAC) is debated, demanding for exploration of new factors. This study assessed Tumor Microenvironment (TME) features and their prognostic impact in ITAC, along with a description of the genetic landscape. METHODS. A retrospective analysis of 178 ITAC patients treated at the University of Insubria, Varese, between 2002 and 2020 was performed. CD3+, CD4+, CD8+ EILs/TILs densities, MHC-I, MHC-II, and PD-L1 expression were evaluated and correlated with prognosis. The genetic study included NGS analysis in 21 ITACs and SALSA MLPA analysis for deletions/duplications in 19 ITACs. RESULTS. TME analysis was performed in 42 of the 178 patients. PD-L1 was mainly expressed by inflammatory cells, with PD-L1 TPS>0 in 2.4% and PD-L1 CPS1 in 31% of ITACs. Mucinous ITACs showed lower PD-L1 CPS and CD4+ TILs. Non-linear associations were observed between CD4+ and CD3+ TILs with OS and DFS, respectively. Significant associations with OS and DFS were noted for CD3+, CD4+, CD8+ TILs, and PD-L1 CPS in univariate analysis. All TILs and MHC-I tumor expression were associated with OS in multivariate models. CD4+ TILs and positive margins were associated with worse OS in a comprehensive multivariate model. Frequently mutated genes included ERBB2, KRAS, PIK3CA, HRAS, and NRAS. EGFR duplication/amplification occurred in 73.7% of cases. CONCLUSION. TIL density, especially considering CD4+ TILs, appears to be an independent prognostic factor for ITACs. The genetic landscape of ITACs was heterogeneous, with EGFR amplification being the most common alteration. Larger multicentric studies are needed to validate these findings.

INTRODUZIONE. Il valore dei parametri istopatologici convenzionali nel predire la prognosi è dibattuto per quanto riguarda gli adenocarcinomi nasali di tipo intestinale (ITAC), richiedendo la scoperta di nuovi fattori prognostici. Il lavoro ha studiato il valore prognostico delle caratteristiche del microambiente tumorale (TME) e il panorama genetico in questo istotipo tumorale. METODI. È stata effettuata un’analisi retrospettiva di 178 pazienti affetti da ITAC trattati presso l’Università dell’Insubria di Varese, tra il 2002 e il 2020. Le densità di linfociti intraepiteliali (EIL) e intratumorali (TIL) CD3+, CD4+, CD8+, l'espressione di MHC di classe I e II e gli score di espressione di PD-L1 sono stati valutati e correlati con la prognosi. Lo studio genetico ha incluso l'analisi NGS in 21 casi e l'analisi SALSA MLPA per delezioni/duplicazioni in 19 casi. RISULTATI. L'analisi del TME è stata eseguita in 42 su 178 pazienti totali. PD-L1 è risultato espresso principalmente dalle cellule infiammatorie, con PD-L1 TPS>0 nel 2,4% e PD-L1 CPS>1 nel 31% degli ITAC. Gli ITAC mucinosi hanno mostrato valori di PD-L1 CPS e infiltrati intratumorali CD4+ inferiori rispetto agli altri sottotipi. Una relazione non lineare è emersa per TIL CD4+ e CD3+ nei confronti di OS e DFS, rispettivamente. Associazioni significative con OS e DFS sono state osservate per TIL CD3+, CD4+, CD8+ e PD-L1 CPS nell'analisi univariata. Tutti gli infiltrati intratumorali e l’espressione di MHC-I sulle cellule tumorali sono risultati associati ad OS in modelli multivariati. I TIL CD4+ e l'infiltrazione dei margini sono risultati associati a peggiore OS nell'analisi multivariata. I geni frequentemente mutati nella serie sono risultati essere ERBB2, KRAS, PIK3CA, HRAS e NRAS. La duplicazione/amplificazione di EGFR è stata osservata nel 73,7% dei casi. CONCLUSIONE. La densità dei TIL, soprattutto considerando i TIL CD4+, sembra essere un fattore prognostico indipendente in questo istotipo tumorale. Il panorama genetico degli ITAC si dimostra essere eterogeneo, con l'amplificazione dell'EGFR come alterazione di più frequente riscontro. Per convalidare i risultati di questa analisi preliminare saranno necessari studi multicentrici su casistiche più ampie.